高血脂之他汀类药物基因检测的必要性

2020-07-20

随着国民生活质量的逐步提高,血脂异常人群的数量逐渐增加,所伴随的心脑血管疾病已成为危害我国民众健康的首要疾病。在多种多样的降脂药物中,他汀类药物是最为经典和有效的降脂药物,广泛应用于高脂血症的治疗。



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01、首先什么是他汀类药物?

● 他汀类药物,即羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,国内现有他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。该类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶,通过阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,使细胞内胆固醇合成减少,从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。目前主要用于高胆固醇血症的治疗。自1987 年起,他汀开始应用于临床,对防范心脑血管事件很有效,处方量很大。因而,临床对于他汀的安全性和预后一直存在顾虑,特别是他汀与肌肉安全性的问题,严重时可致命,虽然发生率很低,但却直接影响患者的生存质量及预后,且可影响患者是否应该长期服用他汀的选择。


02、什么是他汀类药物的基因检测?

● 药物相关基因检测是通过检测药物在人体内代谢或起效相关的代谢酶和作用靶点的基因型,然后基于现有的药物基因组学指南和研究结果给出该药物的临床用药指导建议和个体化给药方案(包括给出药物的推荐使用剂量等),最终指导临床合理用药的过程。

● 他汀类药物的基因检测就是通过测定人体中的与他汀类药物在体内吸收、代谢相关的基因水平。通过他汀类药物的基因检测可以判断他汀类药物的疗效及不良反应的发生率。


2.1  SLCO1B1 基因会影响他汀药物引起的肌肉不良反应

● SLCO1B1基因参与编码肝脏细胞表面摄取他汀类药物的载体即OATP1B1,OATP1B1在肝脏细胞基地外侧膜表达,调节他汀类药物从门静脉血液中进入肝脏细胞内。如他汀类药物在血液中含量升高,则有引发患者获肌病的风险。SLCO1B1是有机阴离子转运多肽(OATP1B1)的编码基因,几乎所有的他汀都是OATP1B1的底物。研究显示,SLCO1B1多态性对他汀类药物血药浓度、疗效及安全性均有不同程度的影响。其中对SLCO1B1基因5号外显子c.521 T>C(rs4149056)突变的研究最为充分,其能显著降低OATP1B1的转运功能,从而导致他汀转运进入肝细胞的量减少,他汀的血药浓度增加,进而导致在高剂量使用他汀类药物的突变型患者中,容易发生肌病,严重可导致横纹肌溶解症等不良反应,该突变基因携带者相比未突变者发生肌毒性的风险增加约20倍。服用他汀类药物前对SLCO1B1基因进行检测对肌毒性的预测和预防具有重要意义。

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NEJM 上有关辛伐他汀的 GWAS 研究,对服用 80 mg 辛伐他汀被试者所产生肌病不良反应发现,SLCO1B1 基因的单核苷酸多态性 rs4149056(SLCO1B1* 5),该位点的 C 等位基因杂合子(CT)和纯合子(CC)携带者发生他汀肌病的风险分别是 TT 携带者的 4.5 倍和 16.9 倍 。



2.2  ABCB1基因可预测他汀类药物的疗效

● ABCB1基因参与机体的脂质代谢调节,是影响机体血脂水平的重要内在因素,被认为是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化血管病的易感候选基因。ABCB1基因具有多态性,服用他汀前,对ABCB1基因进行检测,可科学、有效评估用药后的疗效。



03、他汀类药物基因检测的意义

● 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂,因有降胆固醇的功效而被许多人广泛用于治疗心血管疾病。他汀类药物的副作用主要是肌病不良反应,可表现为肌酸肌痛、肝酶增高、横纹肌溶解等,其中,横纹肌溶解为肌病的严重阶段,可会引起肾功能衰竭,导致死亡。另外一方面,他汀类降脂效果也存在显著的个体差异,据资料显示,他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇的幅度在个体间的差异约10%~70%。究其原因在于我们每个人的基因型有所差异——对他汀类的代谢能力也可能不尽相同,拿常见的辛伐他汀来说,有研究指出,存在某些特殊基因型的患者在服药后,药物在体内会留存更长的时间,也就是所说的血浆清除率较低,造成积蓄,可能导致副作用更易发生。

● 因此,对于初次使用他汀的患者,检测相关基因可可预先判断患者对他汀类药物的代谢速率类型和药物敏感程度,辅助临床合理调整用药剂量,降低药物不良反应风险。


04、相关指南

● 2012 年美国食品药物管理局( FDA) 发布他汀类说明书需要修改的告示, 再次引起人们关注他汀安全性。

● 2013年中国食品药品监管总局( CFDA) 发布修订他汀类药品说明书通知, 进一步提醒中国医生和患者关注他汀安全性。

● 2015年国家卫生计生委发布的《药物代谢酶和药物作用靶点检测技术指南》,指出对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测,可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量实现个体化用药,建议临床上根据SLCO1B1基因型选择他汀类药物进行治疗。


05、派森诺医学助力他汀类药物基因检测

● 派森诺已开展他汀类药物基因检测项目,为有需要用他汀类进行药物治疗的患者提供检测服务。公司他汀类药物基因检测项目主要有辛伐他汀疗效和毒副反应基因检测、阿托伐他汀疗效和毒副反应基因检测、瑞舒伐他汀疗效基因检测、洛伐他汀疗效基因检测、氟伐他汀疗效基因检测和普伐他汀疗效基因检测。

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