RET基因融合及其靶向治疗

2020-06-29

RET基因是一个原癌基因,全名:proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret,位于10号常染色体长臂(10q11.2),全长60kb,包含21个外显子,编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白。RET基因在器官生成和神经发育中起到重要作用,敲除RET基因的小鼠出生1天后因为肾不发育和先天性巨结肠死亡1。RET基因突变与肿瘤的增殖,侵袭和迁移有关,如常见的非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺乳头状癌(PTC)等。


RET与神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)及家族配体(GFL)的配体-受体复合物结合,然后与RET结合的复合物被掺入称为脂质筏的富含胆固醇的跨膜亚域,在那里衔接子和信号蛋白与经过二聚化和自磷酸化作用的RET细胞内酪氨酸激酶残基结合(如下图所示),这些信号蛋白结合到对接位点上,导致信号通路的激活,例如RAS /促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等。2

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RET融合的检测方法


01、荧光原位杂交(FISH)

在单基因检测中存在局限性,无法始终如一地鉴定融合伴侣。

02、实时PCR

可检测已知RET融合,可用于细胞标本,主要缺点无法检测新的或未知伴侣,会低估RET融合发生率。

03、免疫组织化学(IHC)

由于可变的染色模式和弱的反应性,假阳性和假阴性发生率高,检测RET融合中受到限制。

04、高通量测序(NGS)

可以对多个基因进行同时测序分析,从而可以对包括基因融合和等位基因频率在内的多个突变进行高灵敏度检测,但技术操作复杂、数据庞大分析困难、成本高。2


RET融合与肿瘤的关系


1、肺癌:RET融合已在不同种族人群的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中被发现了,大约占比1-3%,并且在<60岁的成年人、女性、不抽烟患者中尤为常见。肺癌中最常见的RET融合是驱动蛋白家族成员5B(KIF5B)-RET(70–90%)和CCDC6-RET(10–25%),然后是NCOA4-RET,TRIM33-RET,ZNF477P-RET,ERCC1-RET,HTR4-RET,CLIP1-RET(18% )。4

2、甲状腺乳头状癌(PTC):RET融合在散发的PTC中占2.5-73%,PTC中至少存在13种不同的RET融合,其中最常见的两个是coiled-coil domain containing 6 (CCDC6)-RET(也称为RET / PTC1)和nuclear receptor co-activator 4 (NCOA4)-RET(也称为RET/PTC3),两者总占比将近所有融合的90%。5



RET融合的靶向治疗


1、Retevmo(selpercatinib):2020年5月8日FDA批准用于治疗出现RET基因融合或突变下列三种适应症:

(1)0晚期或转移性NSCLC成人患者;

(2)年龄≥12岁、需要系统治疗的晚期或转移性MTC患者;

(3)年龄≥12岁、需要系统治疗、对放射性碘治疗停止应答或不适合放射性碘治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。

Retevmo是第一种专门针对RET基因突变的癌症患者的治疗方法。6

2、凡德他尼(vandetanib):2011年4月6日获FDA批准上市,用于治疗不可切除的局部晚期或转移的甲状腺髓样癌。是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶。

3、卡博替尼:2012年11月29日获FDA批准上市,用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌;用于治疗晚期肾癌;用于二线治疗晚期肝癌。


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1. Roberto Ferrara, et al. Clinical and translational implications of RET rearrangements in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov 8.

2. Wang X. Structural studies of GDNF family ligands with their receptors-Insights into ligand recognition and activation of receptor tyrosine kinase RET. Biochim Biophys Acta 2013;1834:2205–12. https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2012.10. 008.

3. Go H, Jung YJ, Kang HW, Park I-K, Kang C-H, Lee JW, et al. Diagnostic method for the detection of KIF5B-RET transformation in lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2013;82:44–50. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2013.07.009.

4. Neumann HPH, Bausch B, McWhinney SR, Bender BU, Gimm O, Franke G, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 2002;346:1459–66. https://doi.org/10.1056/NEJMoa020152.

5. Fenton CL, Lukes Y, Nicholson D, Dinauer CA, Francis GL, Tuttle RM. The ret/PTC mutations are common in sporadic papillary thyroid carcinoma of children and young adults. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1170–5. https://doi.org/10.1210/ jcem.85.3.6472.

6. https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/drug-trials-snapshots-retevmo






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