诺贝尔奖研究成果--免疫治疗真的能攻克癌症?

2020-07-27

免疫系统在保护我们免受疾病侵袭、清除人体自身不健康细胞和病态细胞方面起着重要作用。免疫系统的 T 细胞能够协调包括固有和适应性应答在内的协调免疫应答,从而选择性地识别和杀死病原体或不健康细胞(包括癌细胞),但是肿瘤细胞可通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击,从而得以在体内生存和增殖。

肿瘤免疫治疗就是动员病人自体的免疫系统,去杀死肿瘤细胞从而达到治疗癌症的作用。目前应用在临床上并取得了很好效果的是如下三个方向的免疫疗法:CAR-T细胞疗法,肿瘤疫苗,免疫检查点抑制剂。

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家:美国的詹姆斯·艾利森(James P。Allison)与日本的庶佑(Tasuku Honjo) ,以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。这次获奖将免疫治疗推到了新的高度。


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一、CAR-T细胞疗法

1、什么是CAR-T细胞疗法?

嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor),也叫CAR T-细胞疗法(CAR T-cell therapy),是一种用经特殊转化的T-细胞来更具体地以癌细胞为靶向的新免疫疗法。医生先从患者的血液中提取出T-细胞样本,随后对这些T-细胞进行再造,从而让它们的表面上生成名为嵌合抗原受体(CARs)的特殊结构。当这些CAR T-细胞被重新注射到患者体内时,这些受体或许能帮助T-细胞识别、攻击人体内的癌细胞。

2、CAR-T细胞疗法原理

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3、目前获批的CAR-T疗法

(1)2017年8月30日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准诺华制药公司Kymriah(商品名;通用名,tisagenlecleucel)用于治疗儿童或年龄小于25岁、难治或复发性、B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。

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(2)2017年10月18日,美国食品和药物管理局(FDA)批准美国制药巨头吉利德(Gilead)旗下公司凯特制药(Kite)公司研发的嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T) Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者的治疗。

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二、免疫检查点抑制剂

1、什么是免疫检查点抑制剂?

免疫检查点分子(immune cheeckpoint)是免疫系统中起抑制作用的调节分子,其对于维持自身耐受、防止自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关重要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上,将抑制免疫细胞功能,使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答,肿瘤形成免疫逃逸。与肿瘤相关的免疫检查点分子主要有:PD1、CTLA4、Tim3和LAG3,目前研究较多的为PD1、CTLA4。

免疫检查点抑制剂就是针对相应的免疫检查点研发的一些单抗类药物,其主要作用为阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用,从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用


2、免疫检测点抑制剂有哪些获批的药物

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3、免疫检查点抑制剂的作用机制(以PD-1/PD-L1为例)

PD-1(programmed death 1):程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子,最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤得到的。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义,其配体PD-L1亦可作为靶点,相应的抗体、抑制剂也可以起到相同的作用。

PD-1受体表达于T细胞表面和初级B细胞表面,在这些细胞分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体,分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白广泛表达于活化T、B细胞和巨噬细胞。PD-L1与T细胞上的手头PD-1相互作用,会一直T细胞的活性,引起T细胞凋亡,在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达,肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达,表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长,诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。

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正常情况下,机体遇到外来病原体或抗原侵犯时,抗原呈递细胞(如巨噬细胞、树突状细胞等)捕获抗原,对抗原进行加工使之成为

T细胞可以识别的抗原表位,与MHC分子结合并呈现于细胞外侧供T细胞识别。T细胞通过TCR与APCs的MHC分子结合,另外共刺激信号CD28受体与初始T细胞表面的B7.1(CD80)或B7.2(CD86)结合,T细胞街道正向调控信号,初始T细胞活化为效应T细胞,启动免疫应答。当有持续性抗原刺激时,为了避免应答过度,活化T细胞表面表达PD1,与ACPs细胞表面的PD-L1结合,向T细胞传递负向调控信号,T细胞增殖减少或凋亡。

但是在肿瘤组织中,需要刺激T细胞的免疫应答,PD1/PDL1通路抑制剂正好可以阻断PD1与PDL1的结合,阻断负向调控信号,使T细胞恢复活性,从而增强免疫应答。


三、派森诺医学肿瘤检测产品

指导相关的免疫用药

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